Badania kliniczne

Sakubitryl/Walsartan w prewencji pierwotnej kardiotoksyczności systemowego leczenia chorych na raka piersi.

Badanie randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo.

Lider: Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Konsorcjanci:

1. Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, Państwowy Instytut Badawczy w Gliwicach
2. Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach
3. Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Opolskie Centrum Onkologii im. prof. Tadeusza Koszarawskiego w Opolu

Kierownik Projektu: dr hab. n. med. Mateusz Tajstra, prof. ŚUM

Finansowanie: Agencja Badań Medycznych w ramach konkursu na działalność badawczo–rozwojową w zakresie niekomercyjnych badań klinicznych nr ABM/2021/3

Umowa dofinansowania:  nr 2021/ABM/03/00008-00

Wartość Projektu: 9 999 180,20 zł

Fakty dotyczące badania oraz przesłanki do jego przeprowadzenia:

• Rak piersi jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie, a liczba zachorowań rośnie z roku na rok.
• W Polsce rak piersi stanowi znaczącą część zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet, a liczba przypadków i zgonów z tego powodu stale rośnie, osiągając około 19 620 zachorowań u kobiet w 2019 roku.
• Leczenie raka piersi jest złożone i wielospecjalistyczne i obejmuje różne metody, w tym leczenie chirurgiczne, radioterapię oraz leczenie systemowe, w tym między innymi chemioterapię i leki anty-HER2.
• Jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia raka piersi jest kardiotoksyczność, która może prowadzić do upośledzenia funkcji serca i jego niewydolności
• Stosowanie leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), takich jak sakubitryl/walsartan, może być korzystne dla pacjentek leczonych z powodu raka piersi, zmniejszając ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności i poprawiając funkcję serca.
• Badania kliniczne wykazały, że sakubitryl/walsartan może przynosić korzyści pacjentkom z już dokonanym przez leczenie raka piersi uszkodzeniem serca, poprawiając funkcję serca i zmniejszając objawy jego niewydolności.

Na czym polega badanie:

Badanie MAINSTREAM ma na celu optymalizację postępowania z pacjentkami z chorobą nowotworową oraz zmniejszenie ryzyka towarzyszącego temu leczeniu. Badanie to ma ocenić skuteczność kardio-onkologicznej prewencji kardiotoksyczności systemowego leczenia raka piersi poprzez zastosowanie sakubitrylu-walsartanu u pacjentek z rakiem piersi poddawanych wspomagającej chemioterapii z użyciem antracyklin lub antracyklin z przeciwciałami monoklonalnymi anty-HER-2.

Główny cel badania:

Oszacowanie czy prewencyjne zastosowanie sakubitrylu/walsartanu zapobiegnie kardiotoksyczności związanej z systemowym leczeniem raka piersi definiowanej jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory ≥ 5% w badaniu UKG.

Drugorzędowe cele badania:

• Oszacowanie czy markery NT-proBNP i troponina mogą być używane jako wskaźniki prewencji kardiotoksyczności związanej z systemowym leczeniem raka piersi z zastosowaniem sakubitrylu/walsartanu.
• Oszacowanie korelacji genetycznej z prewencją kardiotoksyczności związanej z systemowym leczeniem raka piersi z zastosowaniem sakubitrylu/walsartanu.
• Oszacowanie odwracalności kardiotoksyczności związanej z systemowym leczeniem raka piersi definiowanej jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory.
• Porównanie czułości detekcji kardiotoksyczności związanej z systemowym leczeniem raka piersi definiowanej jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory ≥ 5% w badaniu UKG z innymi badaniami obrazowymi
• Oszacowanie roli nowych markerów kardiotoksyczności (mieloperoksydazy (MPO), galektyny 3, białka GDF-15 (growth differentiation factor 15) i krążącego receptora dla IL-33 (sST2), a inne rozważane biomarkery (PIGF, suPAR) i potencjalne markery genomiczne (mikroRNA)
• Identyfikacja genetycznych markerów kardiotoksyczności

Plan badania:

Ocenie przesiewowej zostanie poddanych około 600 uczestniczek, co pozwoli ostatecznie uzyskać 480 pacjentek, którym zostanie losowo przydzielony produkt badany lub komparator (szacuje się, że odsetek pacjentek nietolerujących badanego produktu w początkowym okresie może wynieść nie więcej niż 20%). Grupę badaną stanowić będą kobiety w wieku 18 lat i więcej z potwierdzonym histologicznie rakiem piersi i pełną oceną fenotypu nowotworu (ER, PR, HER2, Ki67), kwalifikujące się do chemioterapii z zastosowaniem antracyklin lub antracyklin i przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko HER-2. Ostatecznie 240 pacjentek będzie otrzymywać sakubitryl/walsartan, a 240 pacjentek placebo.

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

Spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o ≥ 5% ocenianej w UKG przezklatkowym w ciągu 24 miesięcy od randomizacji.

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (CTRCD)
2. Zgon z jakiekolwiek przyczyny
3. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
4. Hospitalizacja z innych przyczyn sercowo-naczyniowych
5. Kardiotoksyczność (CTRCD – Cancer therapy-related cardiac dysfunction) skutkująca koniecznością wdrożenia leczenia zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczącymi kardioonkologii
6. Spadek frakcji wyrzutowej lewej komory ≥ 5% (MRI) w ciągu 24 miesięcy od randomizacji
7. Spadek frakcji wyrzutowej lewej komory ≥ 5% w ciągu 24 miesięcy od randomizacji
8. Częstość́ dysfunkcji rozkurczowej (ocenianej w badaniu UKG) w ciągu 24 miesięcy od randomizacji
9. Pojawienie się niefizjologicznej objętości płynu w worku osierdziowym
10. Tamponada serca
11. Zapalenie osierdzia
12. Zapalenie mięśnia sercowego
13. Komorowe zaburzenia rytmu
14. Nadkomorowe zaburzenia rytmu, a zwłaszcza migotanie przedsionków
15. Zaburzenia przewodnictwa
16. Zmiany skorygowanego odstępu QT, BNP, NT pro-BNP, troponiny T lub I

Kryteria włączenia do badania:

1. Wyrażenie pisemnej i opatrzonej datą świadomej zgody na udział w badaniu
2. Kobieta w wieku 18 lat i więcej
3. Pacjentki z potwierdzonym histologicznie rakiem piersi i pełną oceną fenotypu nowotworu (ER, PR, HER2, Ki67)
4. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i gotowość do przestrzegania schematu leczenia
5. Stopień zaawansowania nowotworu IA-IIIC lub stopień́ IV przy rozpoznaniu choroby skąpoprzerzutowej/oligometastatycznej
6. Plan leczenia radykalnego zakładający leczenie operacyjne
7. Plan wykorzystania leczenia systemowego (leczenie przedoperacyjne, pooperacyjne lub łącznie) z wykorzystaniem antracyklin i/lub leków anty- HER2
8. Stan ogólny w skali ECOG 0-2
9. LVEF ≥ 50% na podstawie badania echokariograficznego
10. Rytm zatokowy

Kryteria wykluczające z udziału w badaniu:

1. Brak wyrażenia zgody na udział w badaniu
2. Wcześniejsza chemioterapia oparta o antracykliny i/lub radioterapia w obrębie klatki piersiowej (przed rozpoznaniem choroby nowotworowej będącej podstawą obecnego leczenia powyższymi lekami)
3. Jawna klinicznie niewydolność́ serca (NYHA II-IV)
4. Zawał serca w okresie < 3 miesięcy przed wizytą screeningową
5. Objawowa hipotensja i/lub ciśnienie systemowe (podczas wizyty kwalifikacyjnej) z SBP < 90 mmHg
6. Istotna wada zastawkowa, objawowa choroba wieńcowa (CCS>2), istotne zaburzenia przewodnictwa AV, objawowa dysfunkcja węzła zatokowego
7. Spodziewany okres przeżycia < 12 miesięcy
8. GFR<30 ml/min/1.73 m2 (wizyta kwalifikacyjna)
9. K+>5.5mmol/L (wizyta kwalifikacyjna)
10. Inne niewymienione przeciwskazania do ACE-I/ARB lub sakubitrylu/walsartanu
11. Aktywna nieleczona choroba wątroby
12. Ciąża –test ciążowy (na podstawie stężenia ß-hCG z surowicy) zostanie wykonany u wszystkich kobiet przed okresem menopauzy przed rozpoczęciem leczenia.
13. Warunki/okoliczności mogące prowadzić do niestosowania się wykonywania zaleceń personelu medycznego (np. aktywne uzależnienie od leków/alkoholu, źle kontrolowana choroba psychiczna, brak miejsca zamieszkania)

Czas trwania projektu: 01.03.2022 r. – 29.02.2028 r.